ざっと調べたところ、方法としては2つあって、
①Route53にてAレコードにさくらのレンタルサーバーを登録する方法
②Route53のNSレコードにさくらのDNSを登録する方法
がありそう。
どちらの設定を採用するにしても、さくらにサブドメインは登録しておく必要があると思う。

また、②を採用するなら、サブドメインに関してはRote53で管理できなくなる(さくらのDNSで管理する)と思う。
さくらのドキュメント見ると、WhoisのネームサーバーにさくらのDNS登録して云々とあるが、
これするとRoute53通らなくなって、管理がめんどくさくなりそうなのでこの設定はしない。

ただ、最初に調べたページだと、Route53のNSレコードでさくらのDNS指定して、Aレコードでさくらのサーバーを指定、WhoisのネームサーバーにはRoute53としてて、これがよく分からん。
DNS周り苦手だし、何か見落としてることがあったりするのかな。

あとWhoisのネームサーバーってのがよく分かってない。
レジストリにドメインに対するDNSを登録してるイメージでいいのだろうか。
DNS周りはもう少し勉強せんといけんな。

参考 :
①さくらのDNSは使わない方法。
https://qiita.com/fujitora/items/8cbaf5db478d8262b0de
他社のDNSの方にAレコード追加してる。
全部Route53で管理したいので、今回はこちらを採用。

②さくらのDNSを使うような方法。
https://dekikotu.com/webtech/sub-domain-settei/
こっちならAレコードとかは追加しなくてよいと思う。